麻醉简史——进击的麻醉药

狄更斯曾说这是最好的时代，这是最坏的时代。

是啊，现在我们相较于200年前的人们已经太过幸运，医学技术的蓬勃发展使以往的绝症成为了历史，现如今医生可以在人体的任何部位做手术，麻醉技术与药物的进步使得疼痛似乎没有那么可怕了，癌痛患者也因此活得更有尊严。

然而，麻醉药物的滥用却造成了另一种糟糕局面，由于芬太尼的滥用，近5年美国儿童阿片类药物过量致死数猛增六倍，全美一年内因吸毒过量死亡的人数超过10万，阿片类药物滥用的狂风席卷在美国各个角落。现在就让我们一起走进历史，再去回顾一下麻醉药物的进展历程吧。

1.从无到有，由弱变强，吸入麻醉药的“发家史”

吸入麻醉药自诞生到如今一直是麻醉中重要的组成部分，1540年德国化学家瓦勒留斯.科尔杜斯(Valerius Cordus)发现将酒精和硫酸混合在一起经过蒸馏可以得到一种全新的液体，称其为乙醚。可乙醚问世后却被当时贵族名流用作“乙醚嬉戏”直至1846年莫顿在“乙醚穹顶”实施第一例公开全身麻醉。

1772年Pristley和Joseph Black通过加热硝酸铵发现了氧化亚氮，因吸入此类气体后会不自主发笑又称“笑气”。但由于氧化亚氮镇痛效能较低，一直到1868年Edmumd Andrews探索出氧化亚氮联合20%氧气吸入，才使得其被广泛接受。另一个比较出名的吸入麻醉药便是氯仿，因英国维多利亚女皇在氯仿麻醉下顺利诞下了第八个王子而出现在公众面前，但后来氯仿麻醉因致使心律失常以及肝脏衰竭的案例增多而逐渐被其他吸入麻醉药物所取代。

随着工业化工的发展，一大批新型的吸入麻醉药问世，由于一些缺陷的存在如乙醚、乙炔、环丙烷存在燃爆的危险；氯仿、氟烷、甲氧氟烷的毒性；后面问世的恩氟烷因其良好的特性以及毒性低被麻醉界给予厚望，但临床应用又发现恩氟烷可能导致脑电图的癫痫样改变甚至惊厥，正因为这些缺陷使得上述吸入麻醉药虽红极一时却终究被时代的长河所淹没。

1981年异氟烷在临床上推广，1990年七氟烷问世，如今这两种药物因其确切的效果、较小的毒性以及能被迅速代谢等特性已经成为我们日常麻醉中最常用的吸入麻醉药，虽然后面又出现更新型的地氟烷，具有更快起效和代谢的特点，但特殊的挥发罐和昂贵的价格限制了地氟烷在临床中的应用，然而我们相信这一切在不久的将来都不是问题。

2. 从古至今，不甘落后，局麻药的“翻身仗”

要说人类最早发现的麻醉相关药物，那就不得不提一下局部麻醉药了，这是一种可逆阻断神经冲动发生和传导的药物。在南美洲安第斯山区生长的一种名叫古柯的灌木，古柯植物的叶子有镇痛功效，同时也是可口可乐的重要配方。这种树叶嚼起来很苦，但可以用来止痛，缓解疲劳，并产生欣快感，因此是当地人喜爱的“零食”，也被印第安人奉为“圣药”，据图画记载印加人咀嚼古柯叶敷在伤口以求止痛，直到1855年Gaedicke从古柯叶中分离出可卡因。

1884年眼科医师Carl Koller尝试将可卡因用于眼科手术表面麻醉并取得成功，同年William医生成功实施了局部浸润麻醉和神经阻滞，其后局麻药的使用得到了飞速发展，1898年德国医生August Bier 施行了第一例脊髓麻醉并在1908年提出了经典的局部静脉麻醉(Bier 阻滞)。1904年Einhorn合成了酯类局麻药普鲁卡因，在这一年内普鲁卡因由Heinrich Braun使用于临床，并逐步取代了可卡因的统治地位。

此后近半个世纪，普鲁卡因一直是局麻药的代表药，甚至在20世纪50年代普鲁卡因与其他麻醉药物复合应用于静脉全身麻醉。此外，新的局部麻醉药物也在不断产生，包括地布卡因(1930 年)、丁卡因(1932年)、利多卡因(1947年)、氯普鲁卡因(1955年)、甲哌卡因(1957年)、丙胺卡因(1960年)、布比卡因(1963年)和依替卡因(1972年)。其中部分局麻药因其毒性的限制在临床上昙花一现，而另一些局麻药如丁卡因虽然毒性较强，但穿透力和扩散性强，目前常用作表面麻醉。罗哌卡因麻醉效能与布比卡因相似，但毒性低于布比卡因，是现在最为常用的局麻药之一。

近期一款名为布比卡因脂质体的超长效局麻药应运而生，一项多中心研究表明其在术后展现了长效（达72小时）、稳定的镇痛，这种单剂量给药，不需要连续输注或多次注射、不借助特殊设备的超长效局麻药，既简化了医护操作，同时减少患者痛苦，提高医患满意度，对麻醉学的发展有着重要的参考意义。

3. 厚积薄发，百花齐放，静脉麻醉药的“逆袭之路”

这江湖看似热闹，其实前后百年间，真正的高手就那么几个，这句话用来形容静脉麻醉药的发展再好不过了。是的，江湖热闹，高手寥寥，但接下来讲的这几种药物绝对能排上号。

在静脉麻醉诱导出现前，吸入具有刺激性的麻醉剂是全身麻醉的主流方法，强烈的气道刺激以及不稳定麻醉效果使得患者就医体验很是糟糕，如何让患者在手术中安然入睡一直是医学界的难题。得益于哈维的循环系统理论，当时的学者对动物血液做了很多实验如添加酒精等物质，取得了一些研究数据，在19世纪下叶水合氯醛、乙醚、氯仿等被用作静脉麻醉（具体效果不详）。到了1932年Helmut Weese公开报道了苯巴比妥静脉麻醉成功病例，1934年Lundy与Waters使用硫喷妥钠静脉麻醉，并提出多种麻醉药联合的设想，静脉麻醉的雏形就此诞生。

虽然硫喷妥钠严重抑制呼吸循环系统，导致了很多死亡案例，但起效迅速、麻醉管理简单等特性使得其在临床中应用广泛，直到丙泊酚这一“高手”问世。在此期间，很多类型的静脉麻醉药得到发展，其中不乏像苯二氮卓“门派”中的地西泮（1959年）、劳拉西泮（1971年）以及佼佼者咪达唑仑（1976年，目前仍是最常用的镇静催眠药之一），非巴比妥“门派”的氯胺酮（1970年）、依托咪酯（1972年）和丙泊酚（1983年）等，效果各有千秋，目前仍在广泛应用。

阿片类家族的崛起无疑是静脉麻醉又一大进展，人们对这个家族真是又爱又恨，1806年由德国化学家Friedrich W.Serturner从罂粟中提取出，并用希腊神话中的梦神吗啡斯（Morpheus）的名字来命名的吗啡有着良好的镇痛作用，但加工而成的海洛因让人闻风丧胆。因此人们致力于找寻一种既能有良好镇痛效果，又没有成瘾性的药物，便开启了百年人工合成阿片类药物之路。

羟考酮（1916年）、氢可酮（1920年）、氢吗啡酮（1924年）、哌替啶（1939年）就是这期间产物，之后Paul Janssen在哌替啶的基础上做了改造，终于在1960年成功合成了比吗啡镇痛效果更强（100倍），副作用更小的镇痛药芬太尼，在1974年成功合成舒芬太尼，1976年成功合成阿芬太尼，1990年成功合成瑞芬太尼。芬太尼家族经过五十年的发展和临床应用，早已为大家所熟知，成为临床麻醉不可或缺的一类药。

肌松药的出现，则为外科提供了良好的条件，琥珀胆碱的发明者Daniel Bovet甚至获得了1957年的诺贝尔奖，如今新型非去极化肌松药如阿曲库铵、维库溴铵、罗库溴铵等逐步取代琥珀胆碱。